不可忽视！DS-8201a的临床前研究

▌ DS-8201a无疑掀起了一阵ADC的热潮，带火了可裂解linker和喜树碱类似物的毒素作为ADC的标配（本文引自：大分子研究员）

Enhertu®（也称为DS-8201a或T-DXd）由第一三共和阿斯利康共同开发，利用了第一三共的ADC技术平台，由可裂解的四肽linker和喜树碱衍生物Dxd组成。

引言

ADC的概念起源于上个世纪初，上世纪末才开始有ADC进入临床试验，早期的ADC由于抗体的免疫原性以及较弱的毒素分子未能达到预期的效果。

第一个上市的ADC分子是抗CD33 ADC(GO; CMA-676, MYLOTARG®)，由人源化的CD33抗体(IgG4)，linker为酸不稳定4-(4′-acetylphenoxy) butanoic acid (AcBut) linker，毒素分子为卡利奇霉素衍生物。GO的适应症是CD33阳性AML，因为三期临床的失败在美国被撤，最到最近GO又接连在美国(2017)和欧洲(2018)被获批。

T-DM1是第一个上市的实体瘤ADC，它由曲妥株单抗和微管抑制剂(DM1)通过不可裂解的linker(SMCC)组成，偶联的位点为赖氨酸。T-DM1在2013年获得FDA的批准用来二线治疗HER2阳性的乳腺癌。有了前期的积累，ADC的优势也越发被注意！

DS-8201a的结构

下面是ADC的结构示意图，从文献可以获知他们对于linker做了一些探索，主要是基于的率、理化性质、肿瘤抑制率等纬度来对linker的组成进行了优化，最终确认7b的分子为候选分子。

DS-8201a的理论DAR值为8,实际测得为7.7，偶联的毒素是DX-8951f，但是由于linker的原因，释放的毒素是Dxd。Dxd与DX-8951f的差异是氨基上多了乙醇酸，活性并未受到影响，同时也优于伊立替康的活性成分(SN-38)。

DS-8201a的体内外抗肿瘤活性

在体内外DS-8201a对于肿瘤细胞的抑制，优于HER2单抗曲妥株和ADC同型对照，从侧面也反应出DS-8201a对于肿瘤的抑制是靶点依赖的；并且linker在体内以及血清中能够保持稳定，ADC需要被细胞内化才能被裂解。

DS-8201a的偶联是通过打开抗体链间的二硫键，将毒素和linker连接到释放的半胱氨酸残基的巰基上，这种方式偶联的ADC是否会影响抗体的功能？从结果上看，ADC依旧保持了单抗的结合、ADCC、信号通路抑制和小分子毒素的活性。

DS-8201a对HER2高中低表达的肿瘤都有较好的抑制效果，而且这种肿瘤抑制功能可以被HER2单抗抵消，说明DS-8201a的抗肿瘤效果是依赖于ADC结合到靶点的，对于T-DM1耐药的肿瘤也有较好的抑制效果；T-DM1只对HER2高表达的肿瘤有抑制功能，对于HER2中低表的肿瘤则没有抑制效果；将DS-8201a的DAR值降低到4,也减弱了ADC的肿瘤抑制效果，但是优于T-DM1。

DS-8201a的旁观者效应

关于ADC的旁观者效应众说纷纭，但是从数据上看DS-8201a确实可以杀伤HER2阳性肿瘤附近的HER2阴性细胞，具体的机制，他们推测是由于Dxd优秀的药性特征。

在体外的实验中只有DS-8201a可以杀伤HER2阴性的肿瘤细胞，其余的两种ADC只能杀伤HER2阳性的肿瘤细胞。

在小鼠体内将HER2阳性和阴性细胞混合接种后，只有DS-8201a可以减少HER2阴性细胞的荧光，并且抑制肿瘤的生长。

这种对阴性细胞的抑制效果，对远端接种的HER2阴性肿瘤没有效果。

DS-8201a可以增强小鼠的抗肿瘤免疫

前面的数据已经证明DS-8201a具有体内外的抗肿瘤效果，这种抗肿瘤的效果直接来源于ADC的作用或者效应功能。

根据一些文献表面，化疗的小分子药物可以诱导免疫反应，其中拓扑异构酶1抑制剂可以刺激T细胞的杀伤活性，DS-8201a使用的毒素分子Dxd也是拓扑异构酶1抑制剂，因此可以验证DS-8201a是否可以激活宿主的抗肿瘤活性并且能否与免疫检查点抑制剂有协同效果。

在小鼠体内接种转人HER2的CT26细胞(CT26.WT-hHER2)，使用DS-8201a治疗并将获得CR的小鼠再挑战CT26.WT-hHER2或者野生型CT26细胞后发现，小鼠可以抵御新接种的肿瘤。

对肿瘤检测发现，DS-8201a也可以增加CD8+ T细胞的浸润，增加DCs浸润至肿瘤并且上调DC细胞CD86的表达，上调肿瘤细胞上PD-L1和MHC-I的表达。

根据以上的结果推测，DS-8201a与PD-1单抗应该具有协同作用，并在小鼠模型里面也证实同时使用DS-8201a和PD-1抗体可以进一步提高抗肿瘤效果，效果优于两个药物单独使用。

▌ 讨论

1. DS-8201a由人源化HER2抗体、可裂解linker和具有良好成药性的毒素分子组成。
2. DS-8201a同时具有HER2单抗和Dxd的抗肿瘤功能，并能具有旁杀伤效应。
3. DS-8201a的高DAR值，可以抑制HER2低水平的肿瘤细胞，并且能够抑制T-DM1耐药的肿瘤。
4. DS-8201a具有与T-DM1不同的抗肿瘤机制和不同的耐药机制，因此对T-DM1耐药的肿瘤也有很好的抑制效果。
5. DS-8201a可以启动小鼠的抗肿瘤免疫，并且与免疫检查点抑制剂有协同作用。

结合enhertu的临床前跟临床结果来看，这些数据是值仔细研究的。DS-8201a的成功大概率是因为它们选择的抗体–可裂解linker–毒素分子更好处于最优的组合，HER2在乳腺癌、胃癌等肿瘤确实表达量较高；采用的linker在循环中稳定性较好并且被肿瘤细胞内化后能够被组织蛋白酶裂解开；释放的毒素分子Dxd也是一个成药性较好的分子，具有较高的溶解度和吸收度，毒性也处于合适的水平。

其实可裂解的linker并不是DS-8201a第一个采用的，第一个采用的可裂解的linker是腙健这是一个pH依赖的裂解linker，在溶酶体的酸性pH下能够被完全的水解，但是这个linker在循环中也并不稳定；第一个采用组织蛋白酶裂解的linker的ADC是SGN-35，它是CD30的ADC，linker为mc-VC-pABC，是否比较熟悉？

国内一部分的公司直接用的就是这个linker，目前专利处于过期的状态。

关于毒素分子，从前面的抑制肿瘤活性来看Dxd的活性是SN-38的10倍，对于低表达的肿瘤细胞减少DAR值后抑制效果基本减半，这些结果基本给使用SN-38为毒素的ADC判了死缓，虽然一些采用SN-38的ADC效果比较好，但是随着第一三共的管线推进这些ADC很可能会面临T-DM1的局面，而且Trop2的ADC DS-1062a它甚至将DAR值降到了4。

本文转载自：大分子研究员，不构成任何投资及用药建议，特此声明。

参考文献

1. Novel antibody drug conjugates containing exatecan derivative-based cytotoxic payloads
2. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1
3. Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody–drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity
4. A HER2-Targeting Antibody–Drug Conjugate, Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), Enhances Antitumor Immunity in a Mouse Model

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